Total Synthesis Cortisone

Total Synthesis Cortisone

        Pada 1949, penderita arthritis dapat sembuh setelah diobati dengan hormon steroid kortison. Sejak saat itu, jenis steroid ini digunakan untuk mengobati penyakit arthritis, rheumatik, leukemia, anemia hemafotik dan beberapa penyakit lain. Steroid merupakan senyawa kimia yang sangat kompleks. Pembuatannya secara sintetis memerlukan proses dan biaya yang cukup tinggi. Pada 1952, ditemukan sejenis kapang, yaitu hi opus arrhi us yang dapat mengubah steroid yang berasal dari hewan atau tumbuhan menjadi kortison. Jenis-jenis dari Aspergillus, ternyata dapat mengubah progesteron (steroid yang berasal dari hewan dan manusia) menjadi senyawa kortison. Penyakit kencing manis (diabetes mellitus) dapat diobati dengan hormon insulin. Insulin hasil bioteknologi saat ini sudah dapat diproduksi. Gen manusia yang mengendalikan pembentukan hormon insulin, disisipkan ke dalam bakteri  E-coli.

   Kortison adalah suatu hormon steroid yang mempunyai nama kimia  17-hydroxy-11-dehydrocortisosterone. Hormon ini dilepaskan oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya stres. Kortison merupakan suatu produk akhir dari proses yang disebut sebagai steroidgenesis. Proses dimulai dengan dibentuknya Kolesterol dan akhirnya terbentuk hormon steroid. Salah satu hasil akhirnya adalah kortisol.Kortisol mempunyai keaktifan glukocortikoid yang lebih besar dari pada kortison. Kortison juga merupakan molekul inaktip dari hormon kortisol. Kortisol juga dikenal sebagai hydrokortison.

Kortison adalah glukokortikoid aktif karena kortison mengkonversikannya menjadi kortisol, dan telah populer karena penggunaannya telah banyak digunakan pada praktik dokter sehari-hari. Kortison tidak disekresikan dalam  jumlah banyak pada kelenjar adrenal. Kortison disintesis di hati dan memasuki sirkulasi, kemudiaan kortison dengan cepat di reduksi dan dikonjugasikan untuk membentuk tetrahidrokortison glukoronida yang tidak berikatan dengan protein, sehingga cepat di ekskresikan melalui urin.

Hormon dapat diberikan secara intravena, melalui mulut, disuntikkan ke dalam sendi dan melalui kulit. Fungsi Kortison adalah sebagai berikut:

·        Hormon Kortison dan hormon Adrenalin merupakan hormon utama yang dilepas oleh kelenjar adrenal sebagai respons terhadap adanya suatu stres. Hormon ini akan menaikkan tekanan darah dan sebagai persiapan tubuh untuk melawan stres;

·          Kortison akan menekan sistim kekebalan tubuh dan akan menekan reaksi peradangan sendi lutut, siku dan bahu, mengurang rasa nyeri dan pembengkakan pada tempat dimana ada luka. Penggunaan dalam jangka lama akan memberikan efek samping yang serius seperti muka yang menjadi bundar (moon face);

·          Kortison juga dapat digunakan untuk menekan respons kekebalan penderita dengan penyakitautoimun atau digunakan pada transplantasi organ tubuh untuk menekan reaksi penolakan jaringan;

·       Kortison tidak mengurangi lamanya infeksi suatu virus tetapi digunakan murni untuk membuat penderita nyaman saat berbicara atau menelan makanan sebagai akibat adanya penyakitMononukleosus yang menyebabkan pembengkakan tenggorokan.

  Pembentukan cincin D

          Pada tahap ini terjadi reaksi Diels-Alder yaitu salah satu proses untuk membuat cincin pada sintesis organik. Reaksi Diels-Alder berlangsung antara diena terkonjugasi dengan suatu dienofil.Selain alkena, alkuna juga dapat bertindak sebagai dienofil.

 Reduksi keton dengan reagen LiAlH₄

         Reduksi keton (adisi hydrogen) menghasilkan alkohol sekunder. H yang lebih aktif adalah H yang bermuatan negatif , yang kemudian akan mereduksi keton pada cincin D menjadi alcohol (OH).

Pembentukan cincin lingkar B (melalui reaksi Anulasi Robinson) (cincin D à B)

              Anulasi Robinson melibatkan keton α,β-tak jenuh dan sebuah gugus karbonil. Keton yang digunakan ialah berasal dari senyawa 3-pentenon. Dan pada tahap ini terjadi pembentukan ketal  untuk melindungi C=C.

Pembentukan cincin A dari cincin B

Pada tahap  pembentukan cincin A menggunakan reagen 2-butenon.

s   Sumber : 

       http://www.kerjanya.net/faq/4846-kortison.html

 http://zaefitarahma.blogspot.co.id/2014/11/pengertian-bioteknologi-bioteknologi.html

Sintesis Total Senyawa Mitomycin

Sintesis Total Senyawa Mitomycin

Mitomycin adalah kelompok struktural yang unik dari senyawa alami pertama kali diisolasi pada tahun 1950-an oleh ahli mikrobiologi Jepang.. Salah satu golongan dari mitomycin yaitu mitomycin C, telah digunakan secara klinis untuk kemoterapi kanker sejak tahun 1960-an karena aktivitas spektrum yang luas terhadap tumor. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor, mitomycin C memiliki berbagai efek biologis tertentu pada sel mamalia atau mikroorganisme, termasuk penghambatan selektif sintesis DNA, rekombinasi, kerusakan kromosom, dan induksi perbaikan DNA (respon SOS) pada bakteri.

Pada tahun 1956, mitomycin A dan B diisolasi dari Streptomyces caespitosus oleh Hata dkk di Kitasato Institute, Jepang dan ditemukan bahwa keduanya memiliki potensi antitumor dan aktivitas antibiotik. Selanjutnya yaitu pada tahun 1981, para peneliti di Jepang menemukan mitomycin jenis baru yaitu 10-decarbamoyloxy-9-dehidro mitomycin B, yang kemudian disebut sebagai mitomycin H. Hanya mitroromycin dilaporkan tidak memiliki aktivitas biologis.

Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Pada dasarnya adapun mekanisme reaksi mitomycin yang dapat berfungsi sebagai obat antikanker yaitu dengan cara berikatan dengan DNA tumor tersebut sehingga proses replikasi DNA tumor tersebut terancam yang pada akhirnya akan mati. Berikut adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap pertama yaitu mitomycin C direduksi yang bertujuan untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Selanjutnya yaitu pada tahap kedua terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga elektron terdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap.Lalu pada tahap berikutnya struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor.Selanjutnya DNA akan membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂ .Dan diakhiri dengan terjadi reaksi oksidasi untuk memperoleh gugus karbonil pada struktur awalnya.

Sintesis Total pertama mitomycin diperoleh melalui  pendekatan Kishi pada tahun1977 yaitu kurang lebih dari dua dekade setelah mitomycin ditemukan. Dimana pada pendekatan kishi ini menggunakan precursor awal orto-dimetoksi toluene.

Adapun tahapan sintesis senyawa mitomycin berdasarkan pendekatan khisi yaitu :  

       A.     Pembentukan senyawa intermediet aromatik

Selanjutnya

Mekanisme reaksi :

Tahap pertama  TiCl₄ bertindak sebagai katalis basa (karna mengikat 4 Cl) dan dikloro metoksimetana sebagai reagennya. Selanjutnya Cl akan lepas karna adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid.

Pada tahap kedua ,digunakan reagen mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) yang merupakan reagen yang mudah menjadi radikal.Karna berikatan dengan suatu radikal, sehingga menyebabkan senyawa yang terbentuk  menjadi radikal pula. Kemudian radikal-radikal tersebut akan bereaksi dan membentuk gugus karbonat.

Pada tahap ketiga, terdiri dari 3 langkah yaitu pertama menggunakan reagen NaOMe, yang kedua menggunakan reagen MeOH yang akan menghasilkan senyawa ester dan yang ketiga menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.

Pada tahap keempat ,terjadi reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br^- sehingga propena akan tersubstitusi pada O.

Pada tahap kelima , terjadi delokalisasi membentuk keton yang selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.

Tahap ketujuh Zn sebagai reduktor.

Tahap kedelapan  BnBr  sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ sebagai katalis dan DME/DMFsebagai pelarut.

Tahap kesembilan Pembentukkan epoksida dari dioksan

Tahap kesepuluh Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH₃CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton. 

         B.     Pembentukan cincin medium

Tahap pertama , pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

Tahap kedua,pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH_2.

Tahap ketiga,pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap keempat, Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

C. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, terbentuk cincin siklik baru dari gugus NH yag dapat diperoleh melaui  2 jalan, yang pertama dengan menggunakan MeOH dan SiO₂ dan jalan yang kedua adalah dengan menggunakan gugus S-Me dan Et₃N .

 Sumber :

https://etd.ohiolink.edu/rws_etd/document/get/osu1053355296/inline

Gugus Pelindung Amida

     Gugus pelindung Imida dan amida merupakan kelompok ftalimida telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Kemajuan paling penting dalam bidang sintesis peptida dilakukan oleh Bergmann dan Zervas pada 1932. Mereka memperkenalkan benziloksikarbonil sebagai gugus pelindung pada amina, sering disingkat sebagai Cbz atau notasi satu huruf, Z (berasal dari nama Zervas). Asam amino yang dilindungi dalam bentuk benzoiloksikarbonil merupakan suatu ester karbamat yang memiliki atom nitrogen yang tidak bersifat nukleofilik dan tidak reaktif dalam pembentukan ikatan peptida. Hal yang terpenting lainnya adalah gugus pelindung ini mudah dideproteksi dengan HF cair, namun tidak mempengaruhi ikatan peptida yang ada dalam struktur.

           Gugus pelindung lain yang sering digunakan sebagai gugus pelindung amina adalah t-butiloksikarbonil (t-Boc). Gugus ini mudah dideproteksi dengan menggunakan asam trifluoro asetat (TFA), suatu kondisi yang lebih lembut dibandingkan dengan kondisi deproteksi Cbz. Ketersediaan dua gugus pelindung ini memberikan kemudahan strategi sintesis peptida yang mengandung lisin. Gugus αamino dapat diproteksi dengan t-Boc, sementara amino rantai samping diproteksi dengan Cbz. Selama sintesis, α-amino dapat dideproteksi dengan TFA, tanpa mempengaruhi rantai samping yang diproteksi Cbz.

     Selain Cbz dan t-Boc, gugus pelindung amina lainnya yang sering digunakan adalah 9-florenilmetoksikarbonil (Fmoc), yang diperkenalkan oleh Carpino. Dibandingkan dua gugus pelindung sebelumnya yang labil terhadap asam, Fmoc bersifat labil terhadap basa. Gugus pelindung Fmoc dihilangkan dengan piperidin (20% dalam DMF). Gambar 2.7 memperlihatkan struktur asam amino yang diproteksi oleh gugus Cbz, t-Boc dan Fmoc.

             Pembelahan dari N-alkilftalimida (1,81) mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan 1,82 dan amina. Basa-katalis hidrolisis N-alkilftalimida 1.81 juga memberikan yang sesuai amina (Skema 1,32).

          Gugus pelindung karbamat(uretan) merupakan gugus pelindung  asam amino paling baik yaitu diperoleh dari pembentukan gugus pelindung karbamat (uretan). Karbamat yang dibuat dari amina dengan metode sebagai berikut :

Pada Skema 1.34 adalah gugus pelindung uretan seperti benziloksikarbonil (Cbz), tertbutoxycarbonyl (Boc) dan (fluorenylmethoxy) karbonil (Fmoc) ,yaitu sebagai berikut:

            Gugus amino dapat dilindungi dengan membentuk sulfonil nya [seperti arilsulfonil atau 2 (trimetilsilil) etil sulfonil], sulfenil dan turunannya silil. 2-atau 4-nitrofenilsulfonamida turunan dari asam amino yang berguna untuk substrat mono-N-alkilasi hanya menggunakan karbonat cesium (Cs₂CO₃) sebagai basis. Kelompok sulfonamide dapat dihapus dalam 1,89 oleh kalium fenil tiolat (PhSH dan K₂CO₃) dalam asetonitril untuk memberikan N-teralkilasi ester α-amino 1.90 dan reaksi terjadi tanpa raseminasi.

Sumber : 

https://ml.scribd.com/doc/143832408/Book-Report-Sintesis-Kimia

http://lib.ui.ac.id/file?file=digital/20279413-T%2029068-Studi%20struktur-full%20text.pdf

Sintesis Total dan Gugus Pelindung

Sintesis Total

Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana).Sintesis total pertama senyawa organic dilakukan pada abad 19 oleh Kolbe dengan berawal dari karbon dan sulfur ,yang diperlihatkan pada gambar berikut :

Bahkan dalam sintesis organic modern, strategi sintesis yang mirip telah diaplikasikan dalam sintesis asam amino :

 

Sumber : http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

 Adapun contoh penggunaan dalam sintesis total yaitu Sintesis total Taksol Mukaiyama (konstruksi cincin B). Mukaiyama menggunakan reaksi ini pada sintesis total taksol (1999), reaksi pertama dengan ketena silil asetal dan magnesium bromida yang berlebih:

reaksi kedua dengan ligan kiral amina dan katalis garam triflat:

Sumber : https://id.wikipedia.org/wiki/Adisi_aldol_Mukaiyama

Kelompok Pelindung

Ketika reaksi kimia yang akan dilakukan secara selektif pada satu situs reaksi dalam multifungsisenyawa organik (molekul organik mengandung dua atau lebih dari dua reaktifkelompok) dan kami ingin reaksi pada satu tempat yang reaktif, maka tempat reaktif lain harus sementaradiblokir atau diprotek. Langkah ini disebut deproteksi.Perlindungan dan deproteksi gugus fungsional telah mendapat perhatian dalam beberapa tahun terakhirbukan hanya karena kepentingan fundamentalnya, tetapi juga karena peran mereka dalam multi-langkahsintesis.Penyusunan molekul organik kompleks menuntut tersedianya berbagaigugus untuk memungkinkan kelangsungan hidup kelompok fungsional reaktif selama berbagaioperasi sintesis, akhirnya mengakibatkan produksi selektif dari molekul target.Misalnya, dalam konversi etil 5-okso-hexanoat (1.76) menjadi 6-hidroksi-2-hexanon(1.77), diperlukan untuk memblokir gugus keton pertama dan kemudian gugus ester berkurang denganLiAlH₄. Gugus keton dilindungi sebagai asetal karena gugus asetal tidak bereaksidengan reduktor LiAlH₄. Pada tahap akhir gugus asetal dihilangkan dengan pnambahanasam. Keseluruhan skema transformasi ini diberikan dalam Skema 1.17.

Sebuah kelompok pelindung harus memenuhi sejumlah persyaratan. Sebuah gugus pelindung yang baik harusmudah untuk mengenakan, tanpa generasi pusat stereogenik baru, dan mudah untuk dihilangkan. Untukmelindungi kelompok harus memiliki minimal fungsi tambahan untuk menghindari tempat lanjutreaksi. Gugus pelindung harus membentuk turunan kristal dengan reaksi yang tinggi, hasil yang dapat dengan mudah dipisahkan dari produk samping. Gugus pelindung seharusnya tidakmengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihilangkan. Gugus pelindung dapat dibelah dalam berbagai kondisi termasuk solvolisis dasar,asam, logam berat, ion fluorida, eliminasi reduktif, eliminasi, hidrogenolisis,oksidasi, reduksi melarutkan logam, substitusi nukleofilik, transisi katalis logam,cahaya dan enzim. Metode elektrolit dan dibantu fotolisis penting dalam metode untuk menghilangkan gugus pelindung. Gugus Photolabile disebut senyawa dikurungatau phototriggers, dilindungi dari radiasi pada panjang gelombang 254-350nm dengan tinggihasil kuantum.

Gugus pelindung harus tetap melekat sepanjang sintesis dan mungkin dihapussetelah selesai sintesis. Namun, kelompok-kelompok pelindung tidak dimasukkan ke dalamproduk akhir, dengan demikian, penggunaannya membuat reaksi kurang atom ekonomis. Dengan kata lain,penggunaan gugus pelindung kelompok harus dihindari sebisa mungkin.Berbagai gugus pelindung kelompok saat ini tersedia untuk fungsional yang berbedakelompok. Sebuah gambaran yang sangat singkat yang paling umum digunakan melindungi kelompok diberikan dalambab ini. Mereka diklasifikasikan menurut kelompok fungsionalnya.

 Gugus Pelindung Hidroksi Umum

Gugus hidroksil harus dilindungi selama oksidasi, asilasi, halogenasi, dehidrasidan reaksi lain yang rentan. Gugus hidroksil dilindungi dengan membentuketer alkil mereka, eter alkoksialkil, eter silil dan ester. Namun, eter lebih disukaidaripada ester karena stabilitas mereka dalam asam asetat dan kondisi dasar.

Berikut adalah tabel mekanisme reaksi dalam sintesis organik :

Gugus pelindung diol secara umum

Diol (1,2 dan 1,3) secara umum melindungi O,O-asetal dan ketal. Asetal adalah senyawa dengan struktur umum RR¹ C (OR²) (OR³), dimana R dan R¹ mungkin adalah H (tapi tidak diperlukan), tetapi R² dan R³≠ H. Ketal adalah bagian dari asetal dimana baik R maupun R¹ adalah H.

Dengan cara yang sama, asetal etilidin, asetal siklopentilidin, asetal sikloheksilidin, asetal arilidin dan karbonat siklik dapat disiapkan.

Asetal dan ketal ini dapat dipecah baik di bawah kondisi asam atau dengan reduksi (Skema 1.30).

Asetal juga dibelah oleh besi klorida baik diserap atau tidak diserap pada silika gel. Kelompok TBS itu (lihat Tabel 1.2) tidak deproteksi di bawah kondisi ini. Tergantung pada nomor ekivalen besi klorida yang digunakan, deproteksi selektif pada salah satu atau kedua kelompok asetal dapat dicapai 61-63 (Skema 1,31).

Sumber : https://ml.scribd.com/doc/143832408/Book-Report-Sintesis-Kimia

Daftar Pustaka :

Sumber : http://www.slideshare.net/nita130895/buku-persiapan-i-ch-o38

Sumber : https://id.wikipedia.org/wiki/Adisi_aldol_Mukaiyama

Sumber : https://ml.scribd.com/doc/143832408/Book-Report-Sintesis-Kimia